我院感染病科李家斌教授团队与中国科学技术大学生命科学与医学部魏海明、田志刚教授课题组密切合作，历时十年研究发现，经过IFN-α治疗无效的（NR）乙肝患者，序贯使用100万单位的低剂量IL-2治疗后，能够显著提高外周血中HBV抗原特异性CD8⁺T细胞的比例与效应功能，最终促进部分难治性乙肝患者HBeAg成功转阴。该工作于2021年11月5日发表于Nature出版集团旗下知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》，影响因子18.18分。

目前，全球大约120个国家、超过2亿人为乙型肝炎病毒感染者。干扰素-α（IFN-α）是治疗乙肝的一线药物，但其疗效不佳。经IFN-α治疗后HBeAg转阴率仅为30%左右，HBsAg转阴率小于5%，多数患者仍然呈现持续HBeAg阳性，并具有发展成为肝硬化、肝癌的潜在风险。因此对于前期经过干扰素治疗后无应答的难治性乙肝患者，亟待寻找新的治疗策略。

图1 IFN-α和IL-2联合治疗乙型肝炎的免疫机理

乙型肝炎是临床常见的感染性疾病，与机体抗病毒免疫功能不强紧密相关。IL-2是活化CD8⁺T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞，促进免疫功能的经典细胞因子，但是，IL-2如果和T细胞表面的高亲和力受体IL-2Rαβγ结合，会引起STAT5的磷酸化，诱导FOXP3的表达，反而促进免疫负调细胞Treg的形成，最终抑制免疫功能，导致免疫细胞失去抗病毒作用。

课题组首先通过注册并开展了第一项临床试验，动态监测、系统性分析了IFN-α治疗过程中不同免疫细胞的多项指标变化。结果发现虽然大多数患者经过IFN-α治疗后呈现无应答状态，但外周血CD4⁺T细胞表达的IL-2Rα显著降低，高亲和力受体IL-2Rαβγ降低，仅保留中亲和力受体IL-2Rβγ，为序贯使用IL-2治疗提供了前提条件。继而通过开展第二项临床试验，发现使用IL-2治疗后无应答患者Treg细胞比例及PD-1的表达均未增加，反而提高了抗原特异性CD8⁺T细胞和NK细胞的效应功能，最终促进了HBeAg的转阴。

课题组通过开展两项临床试验研究，与安徽省20余家医院紧密合作，入组了100多位新发、未经治疗的乙肝患者，历经10年研究观察，证明序贯使用IL-2治疗，能够一定程度上提高乙肝患者HBeAg的转阴率，将免疫学基础研究与临床转化应用相结合，为乙肝患者临床治疗探索新的途径。

李家斌教授、魏海明教授、田志刚教授为本文的共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部及附属第一医院王冬耀助理研究员、基础医学院傅斌清教授为本文共同第一作者。我院感染病科叶英主任、刘艳艳助理研究员等参与研究工作。该研究工作获得了国家自然科学基金委以及中国科学院青年创新促进会经费支持。

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https://www.nature.com/articles/s41392-021-00776-0

供稿/感染病科 郜玉峰

编辑 孙林