精准诊断系统性红斑狼疮，是全球医学界一大难题。本世纪初，安医大一附院皮肤科团队正式启动了系统性红斑狼疮研究项目。通过近20年不懈努力，该团队在与全国30 多家大型综合性医院长期科研合作基础上，建立了目前国际上最大的系统性红斑狼疮样本资源库，形成的一系列研究成果为系统性红斑狼疮临床诊断治疗提供了新的理论依据，推动相关疾病基础研究转化临床应用迈出坚实步伐。

医学界共同关注的未解之谜

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，因免疫功能异常，产生自身抗体导致全身脏器损伤，危及患者生命。SLE的发病机制是什么？关键的致病基因是哪些？一直以来，都是未解之谜。

目前，我国SLE患者达到数百万人，是名副其实的“狼疮王国”。自20世纪80年代以来，我国流行病学专家在上海、北京、广东、黑龙江等地持续进行SLE流行病学调查。30年来，尽管狼疮病人治疗的生存率极大地提高了，但大部分病人的病情并没有得到很好的控制，仅有15%的狼疮病人有较好的1年左右的疾病控制。

SLE治疗和研究缘何艰难？原来，SLE患者不同个体之间、不同疾病阶段，以及不同脏器受累的疾病机制均存在异质性，极大地影响了狼疮药物研究以及疾病的干预治疗效果。

遗传学研究和新的免疫学发现为研究人员指明了方向。利用我国丰富的SLE遗传资源进行基因组学研究，并对鉴定出的关键易感基因和易感变异开展深入的功能学研究，鉴定出SLE发病中的关键因子，对于探索疾病的发病机制和开辟新的治疗途径具有重大意义。

奋战90天 完成国内第1项SLE全基因组关联研究

2005年，国际上报道了第一项复杂疾病的GWAS研究。此后，GWAS成功应用于肿瘤、心血管疾病、内分泌疾病、精神神经疾病和自身免疫性疾病等研究。2008年，国际上报道了第一项SLE GWAS研究。但在国内，该项研究还是空白。

“奋战九十天，努力完成国家“863”计划和“973”计划：GWAS-PVS的第一期研究计划！”

2008年夏，皮肤科团队带头人张学军教授抓住时机，依托SLE遗传资源库样本进行SLE GWAS研究。为了能抢先完成并发表该研究，他们争分夺秒，昼夜奋战。整整三个月后，团队成功完成了中国人第一个SLE GWAS研究，构建了中国人SLE疾病遗传变异图谱，发现了9个新的SLE易感基因/位点，并验证7个既往在欧洲人群报道的 SLE 易感基因/位点，确认了3个免疫相关生物学通路在SLE发病中的作用，揭示了发病机制的人种差异，证明遗传易感性在SLE发病机制中起重要作用，为SLE发病机制研究提供新的方向。这项研究的顺利完成，也标志着我国SLE易感基因研究跻身世界领先水平，并为一系列后续研究奠定了坚实基础。至今，那句“奋战九十天”的口号仍然张贴在皮肤科实验室的走廊里，激励着团队里的每一名成员向着SLE这座高峰奋力攀爬，矢志不渝。

步步紧逼 接连“揪出”SLE易感基因

找到了新的易感基因，但这些易感基因与疾病有什么关系？怎样影响疾病发生发展？带着这些疑问，皮肤科团队持续开展了一系列后续研究和科研合作。

2013年，皮肤科团队与香港大学合作研究发现了5个新的SLE易感基因，揭示了细胞周期调节、吞噬及DNA甲基化等机制在SLE发病中具有重要的作用，找出了前期遗传学研究没有发现的几个潜在致病通路，发现了遗传危险因素在不同人种间具有遗传异质性，为揭示疾病病因和发病机制提供了新的科学依据。

2016年，皮肤科团队联合伦敦国王学院、香港大学团队共同完成了多人群系统性红斑狼疮全基因组meta分析研究，鉴定出10个新的SLE易感基因或位点，揭示了人群间共同性和特异性遗传风险因素，并从遗传学角度上解释了人群间患病率存在显著差异的原因，推进系统性红斑狼疮遗传学研究和精准医疗进程。

随后，团队通过进一步分析验证，发现了SLE 3个新的易感基因，利用精细定位研究鉴定出潜在的功能性变异位点，同时评估了SLE遗传学研究在药物定位中的作用，并获得了SLE药物靶向的30个基因。老药新用的临床靶标发现为未来SLE的治疗和GWAS研究成果的临床转化应用提供了新的契机。

编码变异 “捕获”红斑狼疮易感证据

截至2018年，世界范围内共鉴定出了90多个SLE易感位点。但可惜的是，这些进展仍无法全面阐释该病的发病过程与机制。原来，GWAS 发现的疾病易感位点大部分位于基因组非编码区内，提供的发病机制“直接线索”较为有限，未被发现的编码变异是复杂疾病“遗传性缺失”的原因所在。

为了探索编码变异在SLE发病机制中的作用，2018年，皮肤科团队首次利用定制外显子芯片开展大规模全外显子组关联研究，发现了4个新SLE易感基因区域。这些易感基因参与多个免疫应答和刺激反应的相关通路，该研究为SLE遗传学发病机制提供更多“精准”证据。

20载坚持 建成国际最大SLE样本资源库

边收集样本、建数据库，边坚持SLE易感基因研究，通过近20年的不懈努力，皮肤科团队在中华医学会皮肤性病学分会平台基础上，建立了覆盖我国主要地区70余家协作单位的“SLE 遗传资源协作网”。至2019年，累计完成收集并保存SLE生物样本超过10000份，成为目前国际上最大的系统性红斑狼疮样本资源库。该SLE 遗传资源库为我国SLE遗传学研究提供着重要的物质基础和数据支撑平台，对我国及世界SLE研究起到积极的推动作用。

立足这一样本资源库，皮肤科团队发现了一批疾病风险预测、疾病预警的遗传标记，揭示了一批可用于疾病新药研发和临床干预的潜在靶点，先后发表相关研究SCI 论文30余篇，为SLE临床诊断治疗提供了新的理论依据。凭借持续的科研积累和成果，皮肤科三次荣获中华医学科技奖一等奖，并在2017年被评为中国医院科技影响力学科排行榜第一名。

撰稿 盛宇俊 孙林

编辑 孙林