1月17日，安徽医科大学第一附属医院肿瘤免疫微环境研究与治疗安徽省重点实验室江依洋研究员与四川大学华西医院、浙江大学研究团队合作，在《自然—结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊上发表了题为“Cryo-EM reveals cholesterol binding in the lysosomal GPCR-like protein LYCHOS”的研究论文，揭示溶酶体营养感应器LYCHOS响应胆固醇，调控mTOR1活性的机制。

胆固醇是哺乳动物体内的主要甾醇，它通过与附近的脂质相互作用，调节磷脂双层膜的硬度、流动性和渗透性，在维持细胞膜完整性方面发挥重要作用。胆固醇除了在心血管疾病中起关键作用外，还是发育和新陈代谢过程的重要调节剂。胆固醇在肝脏中合成，随后运输到各种细胞器，从而建立分区化的细胞环境，维持细胞动态平衡。在细胞器中，溶酶体在降解细胞内外源物质中发挥重要作用。该降解过程涉及约60 种不同类型的蛋白酶、脂肪酶、核酸酶和其他水解酶协同作用，将复杂的生物大分子分解成基本营养元素。溶酶体还是营养传感和代谢信号的枢纽，将细胞降解与代谢途径结合在一起。

在哺乳动物中，雷帕霉素靶点复合体1（mTOR1）蛋白激酶会根据环境营养物质（包括胆固醇、氨基酸、葡萄糖、能量、氧气以及生长因子）的丰富程度，通过与溶酶体表面的小GTP 酶 Rheb 相互作用，被招募到溶酶体表面并激活。这一过程受到 GTPase 激活蛋白（GAP）和鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的进一步调节。此外，各种代谢中间产物的传感器也能调节 mTORC1 的激酶活性。例如，氨基酸和胆固醇的感应器SLC38A9，可能会通过与 Rag GTPase 和 Ragulator的相互作用向 mTORC1 发出信号。

胆固醇与mTORC1 依赖的合成代谢途径之间的联系最早于2017年被发现，胆固醇转运体NPC1通过调节胆固醇浓度，抑制了SLC38A9 对 mTORC1活性的调控，也是mTORC1 激活过程中唯一已知的胆固醇传感途径。直到2022 年，来自美国加州的研究团队发现了一种溶酶体胆固醇感知蛋白（LYCHOS，又称 GPR155），它通过使 GATOR1 与 RagA 分离，将胆固醇信号传递至 mTORC1，提供了胆固醇独立影响 mTORC1 营养感应臂的新机制。与已被广泛研究的 SLC38A9 不同，LYCHOS 能够在检测到胆固醇时直接与 GATOR1（mTORC1 的一个既定调节因子）相互作用，这种影响独立于 SLC38A9 之外，并且是对 SLC38A9 作用的补充。然而，这种分子水平的调控机制尚未得到充分阐明。

以往的研究表明，LYCHOS 异常表达与多种疾病有关，包括肝细胞癌、胃癌、亨廷顿氏病和自闭症谱系障碍。尽管如此，有关分子水平调控机制的理解仍是空白。本研究利用冷冻电镜技术（cryo-EM）测定了结合胆固醇分子的 LYCHOS 的原子结构，并发现了LYCHOS呈现溶质载体（SLC）蛋白家族结构域，和 G 蛋白偶联受体（GPCR）结构域串联的特有折叠模式。这些结构域的独特融合，加上特定的胆固醇结合模式，突出了LYCHOS在胆固醇感应和信号转导中的作用。这项研究提供了第一个 LYCHOS 的三维模型，为胆固醇如何影响 mTORC1 的营养传感提供了新的分子视角，并为靶向抑制 mTORC1 活性的研究开辟了一条新途径。

安徽医科大学300kV冷冻电镜将于2025年正式投入使用，其性能参数在世界上处于领先地位，可用于生物大分子复合体高分辨率三维结构研究和细胞（细胞器）超微结构三维高分辨率成像。届时将服务于校内外师生及研究团队，热忱欢迎感兴趣的老师同学沟通了解，开展交流合作。

(论文链接：https://doi.org/10.1038/s41594-024-01470-9)

供稿/肿瘤免疫微环境实验室 江依洋

编辑/党委宣传部 冯军伟