国家食品药品监督管理总局关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告(2015年第260号)2015年12月07日

根据国家食品药品监督管理总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）和国家食品药品监督管理总局、国家卫生计划生育委员会、中国人民解放军总后勤部卫生部《关于开展药物临床试验机构自查的公告》（2015年第197号）要求，国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查。现将有关情况公告如下：

一、经核查，常州制药厂有限公司申报的阿司匹林缓释片（受理号：CYHS1190075），苏州中化药品工业有限公司申报的瑞巴派特分散片（受理号：CXHS1200167），西安恩慈制药有限公司申报的头孢地尼干混悬剂（受理号：CXHS1200057），重庆圣华曦药业股份有限公司申报的来曲唑片（受理号：CYHS1290097），深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司申报的依普利酮片（受理号：CXHS1400017）和依普利酮胶囊（受理号：CXHS140001），无锡福祈制药有限公司和广东爱民药业有限公司申报的氨酚曲马多胶囊（受理号：CXHS1200035），福安药业集团庆余堂制药有限公司申报的阿戈美拉汀片（受理号：CYHS1490053），江苏神龙药业有限公司申报的硫辛酸分散片（受理号：CXHS1400243），安徽恒星制药有限公司申报的苯磺酸左旋氨氯地平片（受理号：CYHS1290126），陕西方舟制药有限公司申报的盐酸多奈哌齐口腔崩解片（受理号：CXHS1400294），广东彼迪药业有限公司申报的盐酸多奈哌齐分散片（受理号：CXHS1100096），华裕（无锡）制药有限公司申报的富马酸喹硫平片（受理号：CYHS1290042）等13个药品注册申请存在临床试验数据不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定，对上述13个药品注册申请不予批准。

二、上述药品注册申请临床试验数据存在的主要问题是：

（一）阿司匹林缓释片（受理号：CYHS1190075），申请人为常州制药厂有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为苏州大学附属第二医院，合同研究组织为上海凯锐斯生物科技有限公司。

1.试验用药品不真实。试验制剂和参比制剂均为试验制剂，包装规格为20片/板，参比制剂的市售包装规格为24片/板，但现场留样显示参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致。

2.选择性使用数据。2010年11月9日轨迹文件显示，样品13-Ⅱ-8-0（多次给药稳态谷值）在同一批次内测试两次，两次数据差异较大，使用第二次测试数据，未说明原因；2010年11月7日轨迹文件显示15号受试者血样样本测试中有15-I-1-0-2样品的测试记录，但数据未采用，且未见相关原始记录。

（二）瑞巴派特分散片（受理号：CXHS1200167），申请人为苏州中化药品工业有限公司，药物临床试验机构为苏州大学附属第二医院。

1.虚假数据。20120401-9分析批中9-Ⅱ-0及20120402-12分析批中质控样本（Q3）均只有测试图谱，未见相应的轨迹文件。

2.修改数据。2012年3月22日轨迹文件显示，系统时间发生了两次修改，分别修改成3月13日和3月16日；20120402-12分析批轨迹文件显示，20120402-001～049的Sample ID被修改。

3.选择性使用数据。20120328分析批轨迹文件显示，其中有66次样本测试未见报告和相应图谱，且血样领用记录和样品处理记录缺失。20120402-04分析批亦存在相同问题。

（三）头孢地尼干混悬剂（受理号：CXHS1200057），申请人为西安恩慈制药有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为苏州大学附属第二医院，合同研究组织为上海卓联医药科技有限公司。

1.修改数据。轨迹文件显示实验期间系统时间被多次修改。如：2011年10月7日5:35 PM修改成3:50 PM；2011年10月29日由8:14 AM修改成1:20 AM,而后又由2:24 AM修改成9:25 AM；2011年10月31日修改成10月11日，而后又从10月14日修改成11月1日。

2.选择性使用数据。2011年10月24—29日共进行了5个批次的样本测试，轨迹文件显示测试数量为1049个，实验记录的测试数量为910个；2011年10月7日轨迹文件显示，有19次样本测试但未见报告和相应图谱，且样品处理记录缺失。

（四）来曲唑片（受理号：CYHS1290097），申请人为重庆圣华曦药业股份有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为苏州大学附属第二医院，合同研究组织为重庆医药工业研究院有限责任公司。

选择性使用数据。纸质图谱信息显示样品检测不连续，提示有部分样本经检测但未采用，质谱仪源数据电脑有数据删除情况，未见上述未采用的样本信息，且质谱仪源计算机数据少于归档电子光盘信息数据；从质谱图谱中发现选择性使用符合要求的标准曲线和质控样品，并在Audit trail中发现将被采用的样本的序号（Sample ID）修改成连续序列。

（五）依普利酮片（受理号：CXHS1400017），申请人为深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四五八医院，生物样本分析单位为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

1.临床试验工作由广州博济医药生物技术股份有限公司托管。该项目临床过程的主要环节均由广州博济医药生物技术股份公司工作人员实施，如体格检查、临床过程观察、采血、样品处理、试验用药品交接及发放、血样出入库等。项目的研究者签名表显示：除主要研究者张某（本人否认参与该项目研究）及一名临床观察医师程某，其他参加人员均为广州博济医药生物技术股份公司的工作人员，而临床观察医师对本试验过程不了解，所有受试者试验原始记录却由其签名；大部分临床试验记录显示：临床试验给药及采血记录表、样品出入库登记表、试验用药品登记表、试验用药品领用登记表等均由广州博济医药生物技术股份公司工作人员签署。

2.原始记录缺失。生物样本接收记录缺少样本标识、数量、转运方式和条件、样本状态等信息；贮存的生物样本无领取、存入的原始记录；生物样本检测原始实验记录中缺少每批次实验条件和过程、实验结果等信息的记录。

3.分析测试过程不完整。分析测试的关键实验设备、仪器没有相关维护记录；仪器使用记录不完整，缺少检测样品名称、数量等关键信息。

4.数据不可溯源。检验数据无法溯源；临床试验过程中原始记录缺失；X线检查数据不能溯源；图谱文件名与对应血样编号无关联性。

5.隐瞒弃用试验数据。按图谱文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列间缺失31张图谱，在源计算机中找回31张，将找回的图谱放回原序列，则Cmax超出标准曲线定量上限；在进行室温24h稳定性考核时，丢弃的图谱数据偏差超出接受标准，研究者将其剔除，未纳入方法学考核计算；所有丢弃的图谱数据均未被采用，亦未在总结报告和原始记录中描述。

6.修改数据。检查试验期间该研究的测定图谱，按文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列调换19张图谱；30名受试者中有13名受试者发生多时间点样品编号与对应的图谱中的文件编码的顺序调换，使得原药时曲线的上下波动状态趋于平滑；实验原始记录和总结报告中均未说明数据擅自修改调整的原因。

（六）依普利酮胶囊（受理号：CXHS1400018），申请人为深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四五八医院，生物样本分析单位为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

1.临床试验工作由广州博济医药生物技术股份有限公司托管，与依普利酮片（受理号：CXHS1400017）相同。

2.临床试验数据不可溯源。临床试验过程原始记录缺失；X线检查数据不能溯源；检验数据无法溯源；试验用药品交接记录不能溯源；图谱文件名与对应血样编号无关联性。

3.原始记录缺失。现场提供的分析过程记录、样品出入库记录等均为事后整理所得，不能体现其真实过程。

4.隐瞒弃用试验数据。按图谱文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列间缺失30张图谱，在源计算机中找回22张，将找回的图谱放回原序列，则药时曲线将出现显著波动；所有丢弃的图谱数据均未被采用，亦未在总结报告和原始记录中描述。

5.修改数据。20名受试者中有5名受试者发生多点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒。如研究者将图谱序列中随意插入34号受试者第一周期4个点，第二周期2个点，且顺序混乱。实验原始记录和总结报告中均未说明数据擅自修改调整的原因。

（七）氨酚曲马多胶囊（受理号：CXHS1200035），申请人为无锡福祈制药有限公司和广东爱民药业有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。

1.数据不可溯源。临床试验过程部分原始记录缺失，筛选失败的受试者原始记录缺失，试验用药品管理部分原始记录缺失，图谱文件名与对应血样编号无关联性，检测用对照品和内标称量数据无法溯源。

2.隐瞒弃用试验数据。按图谱文件编码从小到大顺序核查，发现编码序列间缺失60张图谱，在源计算机中找回55张，将找回的图谱放回原序列，则药时曲线将出现显著波动。所有丢弃的图谱数据均未采用，亦未在总结报告和原始记录中描述。

3.修改数据。报告数据与原始记录数据不一致，24名受试者中有16名受试者发生多点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，使得原药时曲线的上下波动状态趋于平滑。原始记录和总结报告中均未体现该多点数据擅自修改调整的原因。

（八）阿戈美拉汀片（受理号：CYHS1490053），申请人为福安药业集团庆余堂制药有限公司，药物临床试验机构为中南大学湘雅三医院，生物样本分析单位为湖南泰格湘雅药物研究有限公司。

1.修改数据。进样序列（Worklist）中显示，方法学验证20140221分析批、20140317分析批、样本测定20140223分析批、20140227分析批、20140228分析批，均出现同一个样本名的2个或3个进样时间，且进样间隔时间远远小于一个样本应该运行的时间（5分钟）。例如：20140223 QCL6 3次进样时间为20:00:35，20:00:36，20:00:45；worklist显示方法验证分析批20140315中，长期稳定性数据采集样本的文件名为long-term stability-30d-L1～long-term stability-30d-H3，但提交的色谱图文件名显示为long-term stability-25d-L1～long-term stability-25d-H3。

2.数据不可溯源。20130805-2文件夹在源计算机中不能溯源。

3.选择性使用数据。方法学验证的20140317分析批共41个样本，其中部分样本（＞10个）进样3次，样本测定分析批20140225的标准曲线样本1—8号，均进样2次，源计算机只有一次分析数据，对未采用的数据无原始记录；源计算机中分析批20140316未在原始记录中体现。

（九）硫辛酸分散片（受理号：CXHS1400243），申请人为江苏神龙药业有限公司，药物临床试验机构为中南大学湘雅三医院，生物样本分析单位为湖南泰格湘雅药物研究有限公司。

1.修改数据。样本分析批20131227，进样时间为2013-12-27 2:32PM—7:26PM，但定量结果的文件夹生成的时间2013-12-27 2:31 PM早于进样时间；进样序列（Worklist）中显示，样本文件名16-1-0.d和SYS-1.d的进样采集位置分别为P1-A1和Vial 1，进样时间分别为2014-01-01 20:25:26和2014-01-01 20:25:31，该进样间隔时间远小于一个样本应该运行的时间7分钟。

2.数据不可溯源。提交光盘的刻入数据显示有10个文件夹，其中20131226文件夹中含508个文件夹，4730个文件；而现场工作站中20131226文件夹中含562个文件夹，4757个文件；20131228文件夹中“系统适用性考察”显示文件名为system stability 1、2、3、4、5，而进样序列中显示文件名为system stability 6、7、8、9、1、2，此分析批中选择性使用了数据并更改了文件名；硫辛酸标准物质接收日期为2013-12-23，硫辛酸母液的第一次称量时间为2013-12-18；4次称量标准物质过程中，温湿度记录在原始记录本中与电子天平使用记录不一致，例如：2014-1-9，原始记录本温度：22.8℃、湿度：32.8%，天平使用记录温度：20.1℃、湿度：46.1%；项目进行时间段内，AHL-2001-P超纯水仪记录和溶液配制记录缺失，缺失时间分别为2013-12-01～2014-1-3、2013-10-18～2014-1-17，而此试验时间段前后的相关记录均齐全；pH计使用记录缺失，缺失时间为2013-12-2～2014-1-9。《台式酸度测定仪校正及使用记录表》中记录2013-12-1“pH玻璃电极污染更换”，于2014-1-12“更换pH计玻璃电极”，与分析人员确认该实验室无其他pH计，此实验流动相pH值需调节为5，但实验持续进行。

（十）苯磺酸左旋氨氯地平片（受理号：CYHS1290126），申请人为安徽恒星制药有限公司，药物临床试验机构为中南大学湘雅三医院，生物样本分析单位为湖南泰格湘雅药物研究有限公司。

1.修改数据。20120321(精密度与准确度分析批)、20120329（11—14号受试者分析批）、20120330（17—20号受试者分析批）中的部分QC样本，样本分析批20120324、20120401（7—10号受试者样本第二次分析批）均发现同一个样本的2个进样时间，且进样间隔时间远远小于一个样本应该运行的时间（约4.7分钟）；每个样本仅有一份原始图谱。例如：1-1-0样本的进样时间分别为7:58:46和7:58:26。

2.选择性使用数据。20120324分析批中1-1-0、2-2-0、1-2-0、2-1-0样本分别进样2次，20120321、20120329、20120330与20120401分析批中也存在多个样本分别进样2次，但每个样本仅有一份原始图谱；7—10号受试者分析批，共9个质控样本，其中1个低浓度、1个中浓度和1个高浓度失败，该分析批符合接收标准，个别样本内标异常，但该分析批被拒绝，4个受试者所有样本被重新分析，并采用复测所得浓度。

（十一）盐酸多奈哌齐口腔崩解片（受理号：CXHS1400294），申请人为陕西方舟制药有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一附属医院，生物样本分析单位为中国药科大学。

1.临床试验过程不可溯源。临床批件日期是2005年11月10日，批件号：2005L03997，申办者是山东诚创医药技术开发有限公司。于2007-9-27在第四军医大学西京医院获得伦理批件，并于2007-9～2008-1完成试验。再次于2013-4-8递交伦理申请，2013-4-22获得伦理批件，伦理批件的申办者是陕西方舟制药有限公司，与协议申办者（山东诚创医药技术开发有限公司）不一致。分别于2010-11-16和2013-5-25签订三方补充协议（丙方：汕头市健信药品有限公司）重新开展临床试验，但无2008-1～2013-4期间5年零3个月的任何项目进展的证明。

2.数据不可溯源。由于未安装Audit trail模块，部分数据不能溯源。如140116212615序列测定XJ130422-11-T-A00到T-A15样品，在XJ130422-11-T-A13到T-A14之间存在32分钟的停顿，该期间质谱分别编写了3个分析批，但只运行了一个分析批，未见另外两个分析批的分析日志。

3.分析测试数据不完整。用excel加载BAPP2.0进行浓度计算，图谱中没有血药浓度数据。

（十二）盐酸多奈哌齐分散片（受理号：CXHS1100096），申请人为广东彼迪药业有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一附属医院，生物样本分析单位为中国药科大学，合同研究组织为北京万全阳光医药科技有限公司。

1.数据不可溯源。受试者血常规、尿常规数据无法溯源。

2.选择性使用数据。备份的电子数据少于源工作站（中国药科大学借用江苏吴中苏药医药开发有限责任公司分析仪器）的数据。

3.修改数据。申报资料的图谱为2006年的图谱，而现场提供的图谱为2010年重积分后的图谱，两者数据不一致；核查的图谱（A，J，M受试者参比制剂和受试制剂）待测药物均为手动积分，未见手动积分的规定。

4.分析测试数据不完整。生物样本无贮存、领取、存入记录。

（十三）富马酸喹硫平片（受理号：CYHS1290042），申请人为华裕（无锡）制药有限公司，药物临床试验机构为中国人民解放军第四军医大学第一附属医院，生物样本分析单位为中国药科大学。

1.选择性使用数据。原始记录中描述为内标异常而未采用的图谱未在现场提供的电子数据中体现。如重复测定的E受试者其中的36个数据和18个质控数据未提供。

2.分析测试数据不完整。纸质图谱有进样时间、峰高/峰面积，但无血药浓度，血药浓度采用DAS软件计算。

三、针对上述临床试验数据中存在的问题，国家食品药品监督管理总局决定对苏州大学附属第二医院涉嫌弄虚造假行为予以立案调查，对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查，对相关合同研究组织进行延伸检查；对湖南泰格湘雅药物研究有限公司由湖南省食品药品监督管理局立案调查；对中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为、中国人民解放军第四五八医院的临床试验病房托管的违规行为，移交中国人民解放军总后勤部卫生部立案调查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上，明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。

特此公告。

食品药品监管总局

2015年12月7日